Em 1898, Modigliani contrai febre tifóide e o seu destino de artista lhe é revelado num mítico sonho delirante. Depois de restabelecido, abandona a escola e recebe lições do pintor Guglielmo Micheli na Academia de Arte de Livorno. No mesmo ano, seu irmão Emanuele, que virá a ser mais tarde um famoso membro do Partido Socialista Italiano, é mandado para a prisão durante seis meses, devido às suas atividades políticas.

Modigliani contrai tuberculose e passa o inverno de 1900/1901 em Nápoles, em Capri e em Roma. Entre os poucos documentos escritos que chegaram até nos pesquisadores, contam-se cinco cartas que foram escritas durante este período de convalescença e estudo ao seu amigo, o artista Oscar Ghiglia.

A 7 de maio de 1902, Modigliani inscreve-se na Scuola Libera di Nudo em Florença e tem aulas com Giovanni Fattori. Visita os museus e igrejas de Florença e estuda a arte do Renascimento.

Modigliani acompanha o seu amigo Oscar Ghiglia a Veneza, onde permanece até se mudar para Paris. Em 19 de março de 1903, matricula-se no Instituto di Belle Arti di Venezia e nas aulas de modelo-vivo. Nos museus e nas igrejas de Veneza, dedica-se intensamente ao estudo da arte dos antigos mestres. Nas Bienais de 1903 e de 1905, vê as obras dos Impressionistas franceses, esculturas de Rodin e pinturas que se inserem na corrente do Simbolismo. Em Veneza, Modigliani conhece os "prazeres do haxixe"; estabelece amizade com artistas como Ortiz de Zarate e Ardengo Soffici, que volta a encontrá-los em Paris. Existem muito poucas obras deste período de estudos de Modigliani na Itália.

No início de 1906, o pintor vai para Paris. Instala-se num pequeno estúdio em Montmartre e freqüenta aulas de modelo-vivo na Académie Colarossi. Conhece Maurice Utrillo, de quem ficará amigo toda por toda a vida. No outono, troca conhecimentos com o pintor alemão Ludwig Meidner, que o descreve como "o último boêmio autêntico".

Em 1907, o pintor Henri Doucet leva Modigliani para a casa da Rue de Delta, que o jovem médico Paul Alexandre e o irmão alugaram para apoiarem jovens artistas. Alexandre é o primeiro patrono de Modigliani. Compra-lhe quadros e desenhos e arruma encomendas de retratos. Modigliani está provavelmente representado com algumas obras no Salon d'Automne. Visita a retrospectiva de Cézanne, que o impressiona profundamente. Os seus quadros revelam uma forte influência dos modelos Simbolistas e dos quadros de Toulouse-Lautrec e de Edvard Munch.

Modigliani expõe seis quadros no Salon des Indépendants em 1908, incluindo 'A Judia'. Apesar da saúde débil, participa na vida sensual e dissoluta dos artistas de Montmartre. Muda de casa várias vezes.

Na primavera de 1909, executa o retrato 'A Amazona'. É a sua primeira encomenda de um retrato, paga. Um recibo de renda mostra que Modigliani tinha um estúdio na Cité Falguière em Montparnasse, pelo menos a partir de Abril. Por intermédio de Paul Alexandre, troca conhecimentos com o escultor romeno Constantin Brancusi. Modigliani passa o Verão na Itália com a família, onde "recupera a saúde e a roupa", como escreve numa carta a Paul Alexandre. É provavelmente neste ano que Modigliani inicia a escultura em pedra, que durante algum tempo terá prioridade em relação à pintura.

Em 1910 expõe pela segunda vez no Salon des Indépendants.

Na primavera de 1913, Modigliani passa algum tempo em Livorno, instala-se perto de uma pedreira toscana. Numa carta, informa Paul Alexandre de que está a esculpir em mármore e que vai enviar as peças acabadas para Paris. Todavia, as estátuas de mármore de Modigliani nunca foram encontradas.

Através de Max Jacob, Modigliani conhece, em 1914, o negociante de arte Paul Guillaume, que nos anos seguintes lhe dará apoio e inclui a sua em várias exposições coletivas na sua galeria. Em maio/junho expõe seus trabalhos na exposição 'Arte do Século XX' na Whitechapel Gallery de Londres.

Em junho, conhece a excêntrica jornalista inglesa, Beatrice Hastings. Terá com ela uma tempestuosa ligação amorosa, que durou 2 anos, período esse em que ela é o modelo preferido dos seus retratos. Quando explode a guerra, Modigliani fica isento do serviço militar por motivos de saúde. Paul Alexandre é alistado, pondo termo ao contato entre ambos. Alexandre possui uma coleção de cerca de 400 desenhos de Modigliani que só são dados ao público em 1990. Modigliani recomeça a pintar e durante o resto de sua vida se dedicou quase que exclusivamente ao retrato.

Modigliani pinta, em 1915, um retrato de Picasso. Muda-se para o apartamento de Beatrice Hastings, na Rue Norvain na Butte Montmartre.

No ano seguinte, faz muitos retratos de contemporâneos famosos. Uma série de fotografias tiradas por Jean Cocteau em 12 de agosto mostram o pintor com Picasso, Max Jacob, André Salmon, Ortiz de Zarate e Moïse Kisling. No outono, a sua obra é apresentada numa exposição no estúdio do pintor Lejeune, na Rue Huygens. Conhece o poeta e negociante de arte polaco, Leopold Zborovski, que será seu amigo e protetor. Depois de romper com Beatrice Hastings, Modigliani abandona o apartamento que ambos partilhavam e começa a pintar no apartamento de Zborovski, na Rue Joseph Bara.

Em 1917, executa uma série de cerca de trinta pinturas de nus. Em abril, Modigliani conhece uma jovem de dezenove anos, Jeanne Hébuterne, que estuda na Académie Colarossi. Mudam-se para um apartamento na Rue de la Grande Chaumière. Em 3 de dezembro, é inaugurada a sua primeira exposição individual na Galeria de Berthe Weill. A exposição é forçada a encerrar durante a inauguração porque os seus nus são considerados escabrosos.